La Verdad

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CRISPR para ignorantes
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José Antonio Lozano Teruel | 07-11-2017 | 11:02

El jueves 9 de noviembre el microbiólogo e investigador alicantino Francisco Juan Martínez Mojica será nombrado Académico de Honor de la Real Academia de Medicina y Cirugía de la Región de Murcia. Su discurso lo titula “Diálogos bacteria-virus. Discusiones letales, acuerdos vitales”. El Dr Mojica viene figurando en los últimos años en las quinielas de los Nobel de Medicina y de Quimica por su hallazgo, en 1993, de unas misteriosas secuencias repetitivas en el ADN de unos organismos unicelulares de las salinas de Santa Pola.  Se bautizaron como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español, Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas, que derivaron, desde el año 2013, en el desarrollo del sistema CRISP/Cas, un maravilloso sistema de edición de genes que está permitiendo agregar, interrumpir o sustituir las secuencias de genes específicos, en los seres vivos, de un modo relativamente simple. Todo ello es suficiente justificación para intentar explicar de modo sencillo, para los lectores comunes, lo que es esta nueva técnica revolucionaria y sugerir algunas de sus aplicaciones.

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Un poco de historia. Muchas personas consideran que el descubrimiento científico más importante del siglo XX tuvo lugar el 25 de abril de 1953 cuando la revista NATURE publicó un pequeño artículo de dos páginas, escrito por James D. Watson y Francis Crick, en el que basándose en estudios cristalográficos de rayos X de Maurice Wilkins y Rosalind Franklin. describían la estructura en doble hélice del ADN, nuestro material genético, sugiriendo además el posible mecanismo de copia/multiplicación/descendencia de la biomolécula. En palabras de Watson “una estructura tan bonita tenía por fuerza, que existir”. El acontecimiento marcó un antes y un después en la Biología por sus diversas y profundas aplicaciones en todos los campos. Sirvió de base para abordar y resolver cuestiones científicas inalcanzables hasta entonces: proponer el mecanismo molecular de la herencia de los genes, asistir al nacimiento de la Biología Molecular, completar la secuenciación de los 3.200 millones de bases del Proyecto Genoma Humano e iniciar la era postgenómica, con el nacimiento y desarrollo de las nuevas ciencias “ÓMICAS”: Genómica, Transcriptómica, Proteómica, Epigenómica, Metabolómica, Metagenómica, Farmacogenómica, Farmacometabolómica, etc, así como el inicio de muchas aplicaciones: ADN recombinante, transgénicos, clonaciones, intentos de Terapia Génica. Dos comentarios adicionales en esta fascinante historia de poco más de 50 años. El primero, que el Nobel de Medicina se le adjudicó a Watson, Crick y Wilkins, mientras que Rosalind Franklin fue olvidada. El segundo, que la gran esperanza era la lucha contra las enfermedades, sobre todo las miles de ellas que son genéticas o con componentes genéticos. Desgraciadamente el sueño de la Terapia génica, sustituir los genes “enfermos” por genes “sanos” en gran parte quedó como un deseo, no como una realidad, debido a las dificultades prácticas experimentales para conseguir esa sustitución de genes.

Pues bien, también muchos científicos y expertos piensan que el sistema CRISP y sus derivaciones biomédicas, podría ser considerado como el acontecimiento científico más importante del siglo XXI y sus consecuencias y derivaciones afectaran de modo importante y, esperemos que positivo, a toda la humanidad. No en balde, en el presente año 2017 ya se han publicado más de 12.000 investigaciones sobre CRISPR/Cas9 en revistas científicas internacionales y están en marcha en todo el mundo multitud de ensayos clínicos para comprobar su utilidad para luchar contra un gran número de enfermedades. Intentemos explicar el tema de un modo muy sencillo.

En el genoma bacteriano hay regiones en las que la secuencia de los 4 nucleótidos (las 4 unidades básicas de la molécula de ADN) puede leerse igual en un sentido que en el otro, es decir, son palíndromos (como la frase palindrómica: Anita lava la tina). Se trata de segmentos cortos, que se repiten varias veces y se encuentran separados por otras secuencias diferentes llamadas espaciadores, es decir, en el genoma bacteriano hay repeticiones palindrómicas separadas por un espaciador seguido por otra repetición y así sucesivamente. Estos bloques se encuentran unidos a una región especial denominada secuencia líder, y todo el conjunto se denomina CRISPR.

Cuando un virus ataca a una bacteria, introduce en ella su ADN, que se reproduce utilizando la maquinaria biológica bacteriana y puede llegarse a la destrucción del huésped. Pero las bacterias cuentan con el maravilloso sistema defensivo CRISPR: las regiones CRISPR se asocian a su vez con genes que sintetizan enzimas nucleasas, en particular las llamadas Cas, que poseen capacidad de cortar e inactivar los ácidos nucleicos invasores, ajenos a la bacteria.

La secuencia es la siguiente: la presencia del ADN viral activa el complejo CRISPR, y se sintetizan cadenas cortas de ácido ribonucleico (ARN) que reconocen y asocian a sitios específicos del ADN viral.  El CRISPR/Cas actúa de modo que las Cas cortan en sitios específicos la molécula del ADN viral, como una tijera molecular, y con ello inactiva al ADN agresor, y además se consigue que  la bacteria conserve una especie de memoria genética al respecto.

Desde 2013, las científicas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier fueron capaces de recrear la técnica en el laboratorio, de manera simple y barata, usando moléculas guía de ARN que pueden identificar cualquier región del ADN,  ya no solo de bacterias, sino de cualquier especie, tanto hongos como plantas, animales, humanos, etc. para realizar cortes, con ayuda de una enzima particular llamada Cas9 (ahora  ya existen conocen otras enzimas más precisas). Pero no sólo se puede cortar el ADN “indeseable” sino que es posible introducir secuencias específicas en los sitios del corte con lo que se puede modificar casi a voluntad el genoma de todo tipo de células, crear animales y plantas transgénicas, modelos para ensayar nuevas drogas y, eventualmente, abordar con posibilidades reales la soñada Terapia Génica. Como es lógico ello da origen también a consideraciones bioéticas de importancia. Por ello esta técnica no sólo merece ser considerada uno de los mayores avances científicos de 2015, tal como reconocieron las revistas NATURE y SCIENCE, sino posiblemente del presente siglo. Y esperemos y deseemos que, cuando llegue, la hora del Nobel, no vuelva a ocurrir lo que sucedió con Franklin, en el caso de la estructura doble hélice del ADN, es decir, que esta vez se reconozca el papel pionero del prof. Mojica.

Por último, e importante, lo que indica el prof. Musunuru, en la más reciente revisión que se ha publicado respecto al sistema CRISPR/Cas9: “La edición CRISPR-Cas9 del genoma destaca como un ejemplo claro de cómo la ciencia básica aparentemente esotérica (la investigación del sistema inmune bacteriano) puede resultar en importantes Implicaciones clínicas. Debido al arduo trabajo de muchos investigadores, el sistema CRISPR-Cas9 ha recorrido ya un largo camino en solo 4 años y en los próximos años es esperable que el esfuerzo considerable que se está realizando signifique el éxito de la implementación de CRISPR-Cas9 para la edición terapéutica del genoma somático”.

 

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