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José Antonio Lozano Teruel

Ciencia y Salud

¿Podremos retrasar nuestro envejecimiento o alargar nuestra longevidad?

En el libro del Génesis 6.3 podemos leer: “Y dijo Yavé: “No contenderá mi espíritu con el hombre para siempre, porque ciertamente él es carne; mas serán sus días ciento veinte años”.

Realmente es asombroso que esa cifra, unos 120 años es la que la ciencia considera más verosímil para establecer el límite de la longevidad humana. El Grupo de Investigación en Gerontología (GRG, http://www.grg.org/) de loa Angeles realiza un seguimiento científico y exhaustivo sobre todos los posibles supercentenarios (más de 110 años) humanos del mundo. Sus registros incluyen a cerca de 400.000 personas. Según sus registros las personas con mayor longevidad conocidas han sido la francesa Jeanne Calment (122 años y 164 días) y la norteamericana Sarah Knauss (119 años y 97 días).

El concepto de longevidad está muy ligado a las características biológicas de la especie viva considerada, se puede considerar como el límite superior de vida posible si se dieran las mejores condiciones. Algunos ejemplos son los de las moscas (3 semanas), ranas (3 años), abeja reina (4 años), hormiga reina (20 años), nísperos (20 años), cerdo (25 años), mono (25 años), águila (80 años), tortuga (hasta 180 años), ballenas (hasta 200 años), almeja (500 años), robles, olmos, secuoyas (más de 3.000 años), la medusa turritopsis nutricula (inmortal).

Por tanto, en principio, respecto a la segunda pregunta, ¿podemos alargar la longevidad?, la contestación, en principio, parece que sería negativa ya que la longevidad está ligada a nuestra naturaleza biológica. Pero en los últimos años hemos descubierto métodos para escudriñar en profundidad e, incluso, modificar lo más íntimo de nuestra identidad biológica, nuestros genes. Por ello, como veremos posteriormente, la respuesta ya no es la del No rotundo.

En cuanto a la primera pregunta, una consideración previa es que (salvo el caso de la medusa antes mencionada) los conceptos de vida-envejecimiento-muerte están íntimamente unidos, pero los efectos visibles del envejecimiento, del deterioro vital, se deben a múltiples causas y vamos siendo capaces de ir reconociéndolas y combatirlas adecuadamente. A ello es debido el salto espectacular en nuestra esperanza de vida.

Una esperanza de vida de x años al nacer en un determinado momento significa que transcurridos esos x años, al menos el 50% de la población nacida en ese momento permanecerá con vida. Pues bien, los datos son bien demostrativos. Hasta el principio del siglo XX la esperanza de vida de España y los países más adelantados no llegaban a los 35 años y ni siquiera a 25 en países como China o India. Actualmente supera o se acerca a los 80 años en Europa, América y Oceanía, a los 70 años en Asia y, tristemente, sólo a los 50 años en África. La razón de esta mejora es evidente y se debe a la mejora en las condiciones de vida, los hábitos higiénicos, los avances médicos, las vacunas, la reducción de muertes violentas por guerra, etc. Por ello, si en la humanidad no perdemos el juicio y cuidamos de nuestro nicho ecológico, nuestro planeta, y nos esforzamos en mantener un cierto bienestar económico y social y apoyar los avances médicos contra las enfermedades que más años restan a la vida, como las cardiovasculares y el cáncer, es previsible que en el futuro la esperanza de vida de los humanos siga aumentando acercándose a la cifra mítica del límite de la longevidad, los 120 años.

¿Y se podrá traspasar ese límite? Para hacerlo debemos descubrir cuáles son las bases biológicas de los múltiples procesos que globalmente conocemos con el nombre de envejecimiento. Algunos de esos factores que aceleran el proceso son controlables, como ejemplo, el tabaquismo, evitar las radiaciones solares, los contaminantes o realizar una nutrición lo más sana posible. Pero otros factores tienen determinantes principalmente genéticos y sólo su conocimiento profundo nos permitirá poder modularlos. Indudablemente son muchos factores y la tarea de su descubrimiento y control será larga y complicada, pero ya ha comenzado.

Y en este campo de juego España está presente, ya que, afortunadamente, contamos con muy buenos grupos investigadores sobre el tema del envejecimiento. Por ejemplo, el de Manel Esteller, que nos descubrió las primeras relaciones entre el epigenoma y el envejecimiento; el de María Blasco, reconocida mundialmente por sus aportaciones respecto a la relación entre el sistema telómeros-telomerasa y el envejecimiento, consiguiendo modular este último en ratones mediante el control de la expresión de la telomerasas o el de Carlos López Otíín quien desde Oviedo, continuamente nos sorprende con sus importantísimas aportaciones científicas en el campo del conocimiento del cáncer y del envejecimiento.

Una de éstas recientes aportaciones del grupo de López Otín constituye la portada del número de agosto de la importante revista Nature Cell Biology y ha sido objeto de múltiples referencias en los medios de comunicación de todo el mundo. Con el título “NF-κB activation impairs somatic cell reprogramming in ageing”, el contenido muestra cómo han conseguido aumentar en un 65% la longevidad de unos determinados ratones afectados de vejez prematura. La investigación se inició el año 2011.

Indudablemente, ese hallazgo no es aplicable directamente a todos los ratones, ni a los ratones normales ni mucho menos a los seres humanos, pero la importancia esencial de la investigación es que han localizado uno de los sistemas biológicos responsables del envejecimiento y que han sido capaces de reprogramar las correspondientes células “volviéndolas hacia atrás”, rejuveneciéndolas, con lo cual la vida del ratón se alarga. Los conceptos son los que importan: descubrir rutas del envejecimiento y reprogramar para rejuvenecer. Vamos a los detalles concretos.

El grupo de Carlos López Otín es experto en la investigación de las progerias que son enfermedades de envejecimiento prematuro en humanos. Los niños afectados, a los pocos meses de edad, ya pueden presentar síntomas propios de la vejez, como calvicie, piel seca y descamada, ausencia o retraso en la formación de los dientes y limitación en los movimientos. No suelen superar la adolescencia a causa del envejecimiento acelerado y temprano que sufren sus células.

El equipo de López Otín ha descubierto algunas nuevas formas de progeria y sus investigaciones han sido la base del desarrollo de algunos fármacos específicos, pero las causas de la progeria siguen sin estar del todo claras. Por ello, con colaboraciones del Instituto Josep Carreras y de Universidades de Harvard y Barcelona, investigaron en este grupo de enfermedades los procesos de reprogramación celular, es decir, la inversión del camino que va desde las células madre indeferenciadas a las diferenciadas. Desde los trabajos de Yamanaka (Nobel en el año 2012) los científicos pueden convertir células adultas diferenciadas en células madre IPS (células madre pluripotentes inducidas), revertiendo de diferenciación celular, “rejuveneciendo” las células.

Los resultados mostraron que las células de dos niños de 3 y 9 años se reprogramaban más fácilmente que las de dos ancianos de 87 y 97 años. Pero, en niños que están afectados por un síndrome de envejecimiento prematuro -o progeria-, las células tienen tan poca capacidad de reprogramarse como las de los ancianos posiblemente debido a que las células con progeria poseen numerosas alteraciones moleculares. Las investigaciones correspondientes mostraron que tanto las células de personas con progerias como las de individuos de edad avanzada presentaban una hiperactivación de los procesos inflamatorios. Lo interesante fue que tras someter a terapias antiinflamatorias a las células de pacientes afectados por progeria, estas ya sí fueron capaces de realizar una reprogramación similar a la conseguida por las células de individuos jóvenes normales. Con ello se demostraba, por primera vez, la relación entre proceso inflamatorio y reprogramación celular.

Descubierta en 1986 en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore, la molécula NF-kB es una de las más estudiadas de la biología molecular por las múltiples funciones que tiene en casi todos los tipos de células animales, tanto en la respuesta de las células ante agresiones -por ejemplo, virus o radiaciones ultravioletas- provocando una reacción de inflamación. Esta reacción, que originalmente es un mecanismo de defensa, puede acabar resultando perjudicial. De ahí que una mala regulación de NF-kB pueda causar o agravar un gran número de enfermedades, como cánceres, infecciones o trastornos autoinmunes. Cuando NF-kB se activa, provoca la activación de otra molécula llamada DOT1L

¿Cómo extrapolar estas investigaciones básicas a casos prácticos? La proteína DOT1L es una enzima metil transferasa que se encuentra en humanos y otros eucariotas, con participación en diversos procesos normales y patológicos, entre ellos la inflamación y algunas leucemias. DOT1L tiene capacidad para regular numerosos genes implicados en la reprogramación celular y bloquea la formación de células madre iPS. Los investigadores usaron inhibidores de esta enzima y la consecuencia fue la de que se producía una extraordinaria mejoría en los síntomas de células humanas y de ratones que padecían envejecimiento acelerado.

Lo que más ha llamado la atención a los medios de comunicación fue que con ese tratamiento aplicado a ratones modelo con progeria (los ratones normales suelen vivir cuatro meses) resultó que su esperanza de vida aumentó un 65%, sin presentar efectos secundarios aparentes, pasando desde 139 días de media a 220 días y la longevidad máxima pasó de 153 días a 250.

El tratamiento también tiene efecto sobre los cultivos de células de personas mayores. ¿Lo tendrá sobre los individuos? Sin duda, pronto lo sabremos. En relación con ello, los inhibidores de DOT1L han sido aprobados para su ensayo clínico en pacientes con leucemia, lo cual podría facilitar su potencial aplicación en pacientes con síndromes de envejecimiento acelerado.

Según Carlos López-Otín, el estudio comentado “es un paso más en la consolidación de la idea de la enorme plasticidad de la longevidad”. El catedrático pretende dejar muy claro que su prioridad “no va dirigida a extender la longevidad humana de manera irreflexiva o banal, sino a intentar encontrar respuestas a las enfermedades asociadas al paso del tiempo”. “Nuestro compromiso de utilizar este conocimiento para ayudar a los pacientes de envejecimiento prematuro sigue siendo máximo”.

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